Липосомы обладают целым рядом преимуществ, среди которых целевое введение, аффинность клеток, гистосовместимость, медленное высвобождение и простота снижения токсичности лекарственного средства и т.д. В настоящее время на рынке преобладает эта система введения лекарственных средств.
В зависимости от механизма нагружения лекарственным средством процесс синтеза липосом можно разделить на активный и пассивный. В настоящей работе преимущественно рассматривается пассивный метод нагружения лекарственным средством. Во-первых, лекарственные средства растворяют в водной или органической фазе (жирорастворимые лекарственные средства), а затем приготовляют в подходящих условиях. Приготавливаемые таким образом липосомы, как правило, являются жирорастворимыми и имеют более высокую аффинность к фосфолипидам. К методам приготовления преимущественно относятся гидратация пленки, инъекция, обратное выпаривание, метод двойной эмульсии и т.д.
В связи с используемым сырьем и процессом получения разрешения приготовление липосом сложно организовать в лаборатории. Ниже представлены методы промышленного приготовления липосом, преимущественно методом гидратации пленки.
Производственный процесс гидратации пленки включает в себя пленку, гидратацию, гомогенизацию высокого давления / экструзию высокого давления, фильтрацию и аппаратную фасовку.
Упрощенное описание технологического процесса: во-первых, жидкость из емкости с жидкой фазой и емкости с органической фазой добавляют в ротационный испаритель и перемешивают до образования двойных фосфолипидных слоев. Затем двойные фосфолипидные слои добавляют к гидратационному раствору, и после пропускания через гомогенизатор высокого давления / микрофорсунку / экструдер высокого давления образуется необходимая липосома, которая фильтруется в емкость для фасовки.
Основные контрольные точки технологического процесса:
1. Растворение лецитина и лекарственного средства в органической фазе: перед приготовлением емкость с органической фазой высушивают азотом под вакуумом. Для растворения фосфолипидов необходимо использовать высокоскоростную резательную машину (следует учитывать минимальное количество нарезки), скорость лини резки при этом составляет около 20 м/сек, скорость перемешивания может достигать 2900 об/мин, в течение всего процесса необходимо точно поддерживать температуру емкости путем применения рубашки с греющей средой, отклонение температуры может составлять ± 2 °C.
2. Приготовление водной фазы: точно взвешивают необходимое количество исходной воды, затем добавляют дополнительные вещества при перемешивании раствора магнитной мешалкой, во время перемешивания также необходим контроль температуры.
3. Образование липосомной пленки: водную и органическую фазы последовательно добавляют в роторный испаритель, затем добавляют состав в роторный испаритель при определенной степени вакуума. После получения видимой липидной пленки продолжают вакуумную сушку в течение определенного времени до получения рыхлой липидной пленки. Во время всего процесса требуется полный контроль (может осуществляться с ПЛК).
4. Гидратация: точно взвешивают необходимое количество исходной воды, добавляют новые материалы, растворяют при перемешивании, затем состав охлаждают до комнатной температуры через рубашку. После получения производственных инструкций гидратационный раствор переносят в роторный испаритель через стерилизующий фильтр с инертным газом, при этом температура воды в роторном испарителе поддерживается в необходимых пределах, а испарение производится при определенном уровне вакуума (прерывистая высокая скорость), после чего раствор доводят до состояния видимой суспензии желтого цвета. В рамках данного процесса инертный газ должен постоянно находиться в баллоне испарителя в целях предотвращения окисления фосфолипидов.
5. Гомогенизация высокого давления и экструзия высокого давления: сокращение среднего размера и гранулометрического состава частиц сформированных крупных частиц липосом определенным методом, таким, как метод гомогенизации высокого давления, микродробеструйный метод высокого давления или сочетанием методов гомогенизации и экструзии высокого давления, а также методом экструзии высокого давления. Метод выбирается в зависимости от применяемого технологического процесса. На протяжении всего процесса необходимо обеспечивать равномерность температуры, достижимую посредством применения теплообменника и системы регулирования температуры рубашки.
6. Продукция стерилизуется на месте с использованием стерилизующего фильтра, а затем передается в фасовочную машину с применением азота. При помощи стерилизующего фильтра может проводиться испытание целостности после безразборной стерилизации.
Краткие выводы: продукция, изготавливаемая подобным способом, с легкостью удовлетворяет требованиям стандартов в отношении испытаний продукции, если приготовление осуществляется в течение установленного промежутка времени. Будучи профессиональным поставщиком автоматических систем приготовления раствора, компания Tofflon-Top предлагает однокнопочные системы эксплуатации и управления для снижения трудоемкости, обеспечения управления с применением рецептов (настройки индивидуальных параметров в зависимости от продукции), проведения полного процесса очистки и стерилизации в соответствии со стандартами cGMP и FDA, и предоставляет индивидуальные решения.
О многих деталях не упомянуто из-за ограниченного места в тексте. Будем признательны за более ценные советы.