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365下注平台之吹灌封（BFS）一体机的无菌保障及应用
引 言 虽然吹灌封（BFS）无菌灌装技术已经在世界制药行业广泛的使用了，但是对于BFS的新用户，在其无菌性方面总是会有质疑。BFS属于过程无菌控制设备，其特点是在整个吹瓶、灌装、封口过程中，通过各种手段来有效地隔绝污染。
图1：吹灌封（BFS）一体机示意图
吹灌封（BFS）技术的无菌保障
该技术具有一般设备无法比拟的无菌性能，主要表现在以下以下几个方面：
2.1、隔绝了人的污染
隔绝人的污染是BFS最显著的优势，设备拥有控制BFS系统的电脑，各种控制阀门和传感器通过总线控制的方式连接到PLC。通过这些装置，不仅可以实现BFS设备高度自动化和可靠性，只要设备开始生产，中间就不允许停机；同时也可以与上下游的生产系统全面衔接，以实现多个系统的自动、联动运行。也就是说，只需要在BFS控制电脑上设定，就可以实现系统的调控。从而有效的避免了人为对无菌生产的干扰，相比于传统灌装线提供了较高的无菌保障。
2.2、采用黑白分区布局
黑白分区最大的意义就是隔绝污染，将运行中易产生污染的电机、泵、风机及液压阀块等隔离到另外的一个房间（简称黑区），产品成型工位及灌装工位（简称白区）安装在C级房间，有效避免灌装房间遭受污染，同时较小的白区面积（灌装房间）灌装房间面积可以节约空调的运营成本。切边机外置结构，让所有操作均在切边机区域完成，可以真正实现白区（灌装区）无人化操作（365下注平台设备已实现），将人的污染降低。
图2：黑白分区布局示意图
2.3、CIP/SIP系统
CIP和SIP系统内带有气体和液体过滤器，任何与产品接触的空气都经过了除菌过滤。
BFS可以在线清洗和在线灭菌，在灭菌之后，系统充压保护，无菌系统始终处于正压状态，在此防止对内部系统的污染可以认为，在CIP和SIP之后，BFS的灌装系统等效于一个无菌正压密闭系统。
2.4、容器的无菌
医用级的塑料颗粒经过高温（170℃~230℃）和高压（20MPa）在密闭的环境中连续挤压生产出无菌管胚，通过模具吹塑冷却成型，确保了容器本身的无菌性。此生产工艺经过微生物、内毒素的挑战试验，证明是一种去热源的无菌挤出工艺。
2.5、A级风淋的保护
BFS设备自带A级风淋装置，风淋箱内相对于房间保持不小于10Pa的正压，在灌装口形成一个无菌的风幕，隔绝了产品及灌装针在灌装封口过程中污染的风险。
图3：A级风淋装置示意图
2.6、生产周期短
从管胚到瓶身的成型、灌装和封口时间小于10秒，时间非常短暂。瓶子暴露的时间更加的短暂，瓶口暴露主要为从挤出工位到灌装工位的运行时间，由于该区域没有任何保护，只能靠型坯中无菌空气微正压保护，运行时间越长风险越大。为降低该处存在的风险，行业中明确规定此处移动的速度要快，移模时间不能超过1秒钟。切割掉的管胚内部本身带有高温微正压空气，足够在这1秒内保护瓶子不受污染，快速转移到灌装工位后，模具上方有A级风淋进行保护。
虽然BFS本身具有很高的无菌性，仅靠BFS设备是不够的，还需从生产的各个工艺上进行严格控制，有效、系统地考虑。首先应确保BFS设备达到了无菌灌装的条件，使BFS设备始终处于正常工作条件下，确保其重现性，确保其验证与生产不脱节。同时还应认真研究并把握BFS技术的性能原理，对相关的维修和操作人员进行有效的培训，进行正确的运行操作、维修、调试和验证等。
BFS的无菌性是一个系统工程，塑料颗粒，容器形状的选择，包装形式以及生产工艺的选择，每一步都十分重要，把握好每一个环节才能做出无菌性更好的BFS产品。
BFS设备在非终端灭菌产品中应用
3.1、吹灌封（BFS）一体机在滴眼剂产品中应用
2010年版（中国药典）将滴眼剂明确规定为无菌制剂，必须采用无菌工艺生产。因此，越来越多的滴眼剂生产企业把目光投向吹灌封（BFS）一体机技术。目前由于国内设备供应商起步相对较晚，对滴眼剂瓶型及生产工艺没有做深入研究，生产的相关产品瓶口拧断后，毛刺较大，拉丝严重，并且不同瓶子拧断口形状差别较大，导致用药存在严重安全隐患，图四为相关瓶口拧断后经过32倍放大后的瓶口形状。
我公司相关技术人员通过对塑料粒子熔体流动速率（MFI）和塑料粒子加热后在冷却过程中化学高分子晶体的排布形态进行研究，对设备的工艺参数（温度、压力等）调整和设备设计结构优化，使滴眼剂瓶型扭断口的形状较规整，毛刺和产品拉丝较少（如图五，瓶口拧断处经32倍放大后的断口形状），同时能有效保证不同型腔生产的产品扭断力基本相同，每一滴的量相近，有效保证用药的安全。
图4：常规滴眼剂瓶口拧断形状
图5：我司生产滴眼剂瓶口拧断形状
3.2、吹灌封（BFS）一体机在吸入剂产品中应用
随着近几年国内吸入剂市场的兴起，吹灌封（BFS）一体机越来越广泛的应用到该领域，在儿童及特殊病人用药中发挥了重要作用。在吸入剂领域有一种混悬剂产品较为特殊，由于是混悬产品在长时间灌装时沉淀导致分装不均一风险，同时设备上没有产品过滤器，无菌工艺及无菌保障难度大大增加，给产品在验证和生产时带来挑战。365下注平台公司于2016年开始研究相关混悬剂特性对机器功能的影响，并且提出微循环灌装技术，有效解决了设备在长时间灌装或者停机时造成沉淀难题，保证灌装产品的均一性，同时根据微循环的流速、压力及产品温度等参数建立相关的数学模型，对各个变量进行分析来减少对灌装精度的影响。目前吸入剂机型已销售超过10台，其中混悬剂机型6台，且已有混悬剂机型设备生产的产品销售近2年，充分体现了设备性能的稳定性和无菌系统设计的合理性。
设备型号及设计产能
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