365下注平台之隔离器应用的CCS思考

        2020年2月20日新一稿EUGMP 附录1草案终于发布了第二次征求意见稿，结合2017年的那一版的特点，自动化、隔离技术、一次性技术仍然是未来设施发展的方向。而笔者注意到，2017年提出的CCS在新草案中更是突出了重要性，“CCS”全文居然一共提到了43次。

什么是CCS？

根据新附录1的术语解释，Contamination Control Strategy (CCS) 译为污染控制策略的定义如下：

       从当前产品和过程的理解中得出的一套计划的针对微生物，热原和微粒的控制措施，可确保过程性能和产品质量。控制可以包括与活性物质，辅料和药品的材料和组分，设施和设备的运行条件，过程控制，产品规格以及相关监视和控制方法和频率有关的参数和属性。

       CCS并非一个全新的概念，简单的可以理解为在整个产品生命周期中所有控制污染的措施，而且这个措施应该是持续改进的，是QRM原理在无菌工艺过程中应用的一个重要体现。虽然附录一未正式发布实施，但在欧盟GMP审计已经有检察员要求提供CCS。

       笔者认为CCS属于质量管理文件，应该在生产线厂房设计初期就开始考虑。无菌工艺生产选用隔离系统，本身就是一种污染控制的策略，但是隔离器的设计、具体工艺操作过程都有很多细节和重要的考量因素。

       那么在无菌注射剂生产线中针对隔离器的CCS有哪些需要考虑呢？以下是结合实践和新法规做出的简要归纳：

       背景环境级别：C级或D级，根据新版EU GMP新附录1草案，需要对背景环境进行风险评估。根据隔离系统的设计，例如隔离器的类型，隔离器压差的设计，关键区域物料传递方式（快速传递接口，RTP）风险的评估综合来确定背景环境级别。可参考ISPE的无菌生产设施指南（2018年）中有推荐的工艺实施级别和背景环境级别，该指南还提到了一个LP/GAAS（局部保护/A级送风）的概念。

       隔离器分为开发式（Open Isolator）和封闭式（Closed Isolator），一般用于无菌注射剂生产的隔离系统为开放式隔离器。

       隔离器内部环境控制：环境级别 A级、气流流型、压差、环境监测、非活性粒子监测对于微生物监测的位点、监测频率以及监测方法需要通过风险分析和评估，监测应当在污染风险最高的位置，并且考虑合理性、可操作性以及获得数据的可信性；非活性粒子监测应当能捕捉到操作干预、突发事件和任何系统环境恶化造成的粒子变化。所有环境监测数据的趋势分析都应该在CCS中体现。新附录1草案还提出了快速微生物检测技术，尽量减少人员干预，以降低污染风险。开放式隔离器内部应该具备A级单向气流，风速的检测、控制和维持应该使得在工作高度处暴露的产品得到“first air”的保护。风速的控制值一般控制在0.36-0.54m/s（指导值），如果有特殊设计需要在CCS中基于科学的说明。

       隔离系统完整性：手套管理（材料、检测方法和频率、更换频率），在FDA，PIC/s等多个法规中，也提出对于手套的灭菌消毒清洁、戴第二层无菌手套等也是降低污染风险的有效措施。隔离器的完整性要求与背景环境级别、气流、压差的设计相关，以及要考虑隔离器内部杀孢子消毒（Sporicidal Disinfection）的影响。

       生产线工艺操作：“一批次生产的结束，即为下一批次生产的开始”在隔离器设计时应当充分考虑整个生产周期中围绕隔离器发生的所有操作和干预。需要尽可能应用自动化系统降低人工的干预，不可避免的操作则需要在CCS中说明（例如物料传递、环境监测等）的方法，避免破坏无菌环境，一方面应避免微生物的引入，另一方面操作不能干扰A级单向气流对暴露的产品保护；在隔离系统设计阶段考虑的越充分，则能在Mockup中对工艺模拟更加细致，制造出的设备才更能符合人机工程学的要求；工艺生产操作干预的这个清单，对于无菌工艺模拟APS（等同于培养基模拟灌装）也是支持性的内容，在新草案中提到了工艺干预和纠正干预，都需要考虑充分。

       去除污染（Decontamination）：2020版EUGMP新附录1草案中提出了隔离器的Decontamination 包含了清洁和杀孢子消毒（Sporicidal Disinfection）。清洁对于之后的杀孢子剂消毒很关键，一些残留的物质可能会抑制随后的消毒效果。杀孢子消毒包括气态的（gaseous）、雾化的（aerosolized）和汽化（vaporized）的方式。去除污染的循环参数要被验证和控制。隔离器的清洁目标通常为没有肉眼可见的污物，CCS中应该考虑清洁的方式和清洁剂的使用，以及何时需要执行清洁；在连续生产时，两次消毒的间隔同样需要在CCS中说明；当产品有毒性时，应该考虑用WIP或者CIP功能。如果使用清洗需要考虑水分的排除以及清洗后的温度，避免影响消毒效果和循环的可重演性。