365下注平台之抗肿瘤药物配液系统设计的挑战及应对办法

引言：上海365下注平台注射剂事业部目前已经提供了五十多套的抗肿瘤药配液系统，除了中国本土药厂外，在全球范围内也有很多案例，包括美国、印度、俄罗斯、韩国、越南、马来西亚、土耳其、墨西哥等。基于这些抗肿瘤配液系统项目的实施和运行，365下注平台也积累了丰富的经验。

与常规化药配液系统相比，抗肿瘤大部分具有毒性，而且很多毒性达到OEB5，而且随着人类社会的发展，对人员安全和防护的挑战性也越大。分析整个药液配制过程，在抗肿瘤配液系统的设计时，需要考虑一下如下挑战：

1、物料称量和转运：可以考虑在负压隔离器中称量，采用RTP方式来转运，但对于OEB5的物料，RTP的要求会非常高，不然在转运和对接过程中存在泄露风险。也可以采用直接在负压隔离器中进行称量，然后直接在该负压隔离器中投料，操作过程也更安全。

2、投料：如前所述，可以采用RTP投料到配液罐，但RTP桶内物料黏附问题很难解决。另外一个解决办法就是直接在负压隔离器中投料到配液罐，投料管物料黏附问题可以采用WFI或有机溶剂喷淋冲洗的方式解决，而且考虑到操作的安全性，需要考虑该投料管与配液罐一起在线清洗和灭菌。但需要考虑隔离器与配液罐的连接问题：a. 硬连接方式比较方便，但只能用流量计来采水，液位计来检测罐内产品容积；b. 如果想采用传统的称重模块计量方式，软连接是必须考虑的，这需要配液系统和隔离器部门在设计和制造过程中紧密配合，难度会大很多，但365下注平台的配液系统和隔离器部门已经通过很多的项目实践了这种紧密的配合。

3、取样：针刺式取样支座，操作方便，而且和罐体一起清洗灭菌，不用多余的CIP/SIP管路，作为推荐。取样瓶的方式，虽然密闭性很好，但取样操作过程复杂，一般不采用。另外，考虑到取样时间短，液态有毒物料不容易被操作人员吸入或摄入，也有客户考虑普通取样阀。

4、药液过滤器：清洗之前需要拆除滤芯，操作人员有与有毒物料接触的风险，可以考虑在负压隔离器中操作，但这样成本较高。简单实用的方法是在过滤器不用隔离器保护，在拆过滤器之前单独对过滤器进行一次灭活程序。另外，也有客户采用囊式过滤器，这样无菌隔离器需要配备用于无菌保护和有毒防护。

5、移动式储液罐：为了减少药液残留或有产品需要低温保存的情况时，移动式储液罐也可以被考虑，但移动前进液管道灭活处理和与灌装机的无菌对接必须考虑。

6、管路系统：考虑有毒物料与操作人员的物理隔离，并且减少有毒物料泄露的风险，必须采用密闭式的管路系统设计，尽可能地减少药液管路的卡箍数量，除非确实有必要。整个管路系统需要做气密性测试，确保在药液配制过程中不会有泄露发生。配液系统也需要进行维护，所以对于排放管路也要考虑不滞留有毒物质的零部件和设计，且灭活排放管路需要被考虑。

7、操作：配方化的自动控制系统可以较大限度地减少人员的直接干预和操作，也是确保人员安全的重要手段。