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365下注平台之隔离技术在生物安全实验室的应用
引 言
隔离技术近年来被广泛应用于无菌注射制剂，降低药品生产过程中的污染风险。在新药的研发与中小试阶段，隔离器也越来越多被应用于一些核心工艺过程，如在有效的密闭在局部的环境中，处理具有生物和/或化学毒性的物质。以疫苗研发为例，其核心工艺包括对病毒的接种与分装，和病毒检验与培养，在提供无菌环境，保证病毒的培养分装和相关的操作的同时，还需要保障操作人员和环境的安全。
这样一个隔离系统背后包含的技术到底有哪些呢？笔者调了几个有意思的话题和大家介绍一下。
一、人机工程学
隔离器主要包括传递舱和工艺操作舱两部分空间，操作舱配置工艺需要的接口，能集成病毒生产工艺需要的设备或仪器，形成“全站”系统。由于所有的生产操作都通过手套来进行操作。因此，隔离器的设计需要符合人机工程学，保证操作人员能有足够的视野，足够的空间来进行操作。通常会在隔离器设计前进行Mock-up（模型）测试。通过制造一个木模，来模拟实际的生产空间，在这个过程中需要对隔离器的关键尺寸进行设计。当前，我们正在利用视觉现实技术来对设备进行数字化设计。
人机工程学设计尺寸示意图
VR技术应用与隔离器数字化设计
二、密闭设计
配置RTP阀用于物料的传递，亦可对接配有RTP接口的培养箱，直接与隔离器对接，整个培养过程都实现了连续密闭。
RTP原理图（引用Getinge）
隔离器操作舱相对背景环境控制为负压。隔离器内部产生的空气排放通过BIBO（袋进袋出），全送全排设计。隔离器的进风和排风由独立的空调箱处理，避免与背景环境产生交叉污染。其中，袋进袋出是一种可安全更换过滤器的一种机构，在过滤器更换过程中，具有危害物质的过滤器滤芯被封闭在一个袋子里面，确保危害物质不暴露到背景环境中去。
隔离器的泄漏率得到严格控制。使用前，系统自动进行泄漏测试，如测试不合格将无法进入生产模式。隔离器的泄漏率应该控制在什么标准，是能够通过工况条件进行理论计算的。建立隔离器的工况模型，包括背景房间的空间、换气次数等来进行计算可接受的泄漏率水平。
隔离器泄漏率理论计算模型
三、汽化过氧氢灭菌
内置汽化过氧化氢灭菌功能，能对细菌病毒彻底杀灭，通过验证可实现生物指示物下降>6log。
我们通过测试分析出对灭菌效果影响最为突出的因素，在灭菌开发的过程中采取控制措施，确保灭菌效果和重演性。
DOE（试验设计）平台
D值（Decimal reduction time）测试
高性能过氧化氢分解模块，能在灭菌后快速降解高浓度过氧化氢，排放的空气中过氧化氢浓度达到安全水平。
高性能催化分解单元和分解效率曲线
四、材料
隔离器中安装的部件、设备都会暴露在过氧化氢中，而这些材料对过氧化氢的吸附、耐受性都会对灭菌效果和系统可靠性产生影响，需要长期对各种材料进行测试。
材料兼容性测试
五、与生物安全实验室的联动控制
在应用高生物活性危害的物质时，隔离器的主要作用是将危害物质密闭在隔离器内。因此，隔离器控制为负压，并通过密封性设计来实现密闭防护。隔离器的控制还可以和背景生物安全实验室进行联动控制。例如，隔离器的进风、排风设计要与实验室的压力控制相匹配。隔离器的运行不能对实验室的压力控制范围造成影响。当特殊情况发生时，隔离器的紧急安全模式可以与实验室的安全模式做连锁，提高防护的可靠性。
结语
隔离器不是一个简单的不锈钢罩子，而是一个蕴含了制药工艺、机械自动化技术，材料学、微生物学、暖通工程等技术打造的环境。以QbD为质量管理基础的理念将成为未来隔离技术应用和发展的关键。365下注平台致力于专业技术服务与制药工业，为人类抵御疾病不断努力！