365下注平台之可控冻融系统及冻融过程中的关键控制点

冻融系统概述

       前期文章《“可控”冻融系统在现代生物制品生产中的应用》中介绍了可控冻融系统的应用：在生物制品生产过程中，将其暴露在不合适的条件下而不采取有效的措施，会对生物制品质量造成风险。如辉瑞称其生产的新冠疫苗，其储存和运输必须在低温的环境下，以BNT162b2为例，其可以在-70℃下保存6个月，2~8℃只可以存储24小时，可见制品的冷冻及冷链运输至关重要。

       365下注平台从工艺角度出发，提供高可靠、高稳定，满足研发到商业化生产的可控冻融系统；并结合不同的应用场景，推出了卧式冻融系统和立式冻融系统，冻融系统包含原液分装系统、冻融机、转运车、托盘或夹具、保温车或低温转运箱，详见立式冻融系统：

      结合对人员和产品安全的考虑，寻求更加合规的冻融理念，旨在为客户降低投资成本，实现高效生产。

       经中国科学院上海科技查新意见表明，该可控冻融系统，温区低、速度快、兼容生物制品的冻融需求，实现冷量和热量的快速交换，实现液体物料的快速冷冻和快速复融，大限度的保持原液的生物活性，显著提高产品均一性，产品获得率更高，便于扩容及提高设备稳定性。查新分析认为，该系统具有新颖性，并具有重要的实际应用和市场开发价值。

       365下注平台可控冻融系统是将冷冻与解冻技术集于一身，可以为液态生物原液或中间品提供速率可控、重演性高、高效的冻融处理环境。可控冻融系统旨在把微生物污染的风险降低，改善生物制品品质，有效延长产品的冻存期；或通过反复冻融操作，实现细胞破壁，提取内容物。

卧式冻融系统及冷冻效果（100L）

立式冻融系统及冷冻效果（100L）

       卧式可控冻融系统选项：适用于从研发至大规模商业化批次生产

立式可控冻融系统选项：适用于从前期工艺研发至中等规模批次生产

可控冻融关键控制点

       现代生物制品在生产工艺过程中关键工艺参数的有效控制和选择将直接影响生物制品在冻融后的质量。本期针对可控冻融系统进行进一步深入分析，研究影响可控冻融的关键控制点：一是系统工艺控制参数；二是生物制品工艺控制参数。

系统工艺控制参数

系统工艺控制中最关键的控制参数是温度，冷冻和解冻过程中温度控制的有效与否将直接影响生物制品的品质。

（1）冷冻速度

根据冷冻速度的快慢，可分为慢速冷冻、快速冷冻。

慢速冷冻，生物制品内部会形成较大的冰晶，内部溶质产生冷冻浓缩，酸碱度失衡，PH值变化，蛋白质易发生不可逆转变性。

快速冷冻，内部温度迅速过冷，在对生物制品威胁性大的温度范围内停留的时间较短，有效抑制浓缩，避免了生物制品内部水分析出及蛋白质结构的破坏，损伤较小。

（2）冷冻温度

不同的生物制品对温度敏感性不同，如上文提到的辉瑞新冠疫苗BNT162b2，其在-70℃和2~8℃环境下，区别明显。显而易见，针对这款产品，其理想的冷冻温度即为-70℃；而相当一部分生物制品在-40℃，甚至-30℃环境下，即可有效保证其活性。

针对不同温度需求，365下注平台提供常规的-60℃机型及-80℃机型供选择。

* 冷冻温度与储存温度一致，可以避免二次温度变化造成的一系列影响。

（3）解冻温度

冰的导热系数约为水的四倍，因此解冻相比冷冻需要更长的时间。对热敏感的生物制品，需要通过合理控制解冻温度（避免影响生物制品活性），才能大效率地完成解冻。

冷冻热传导速率及解冻热传导速率趋势

       * 参照《生物制品稳定性试验指导原则》，在生物制药生产过程中解冻尽可能采用低风险温度区间（20~30℃）进行解冻。

（4）冷冻和解冻工艺

       结合上述内容，针对不同产品的个性化需求，365下注平台可控冻融系统可根据需要自定义设置冷冻和解冻工艺，如阶梯式升降温等。

生物制品工艺控制参数

       生物制品厚度、包装材料以及包装型式的选择都会对冻融产生一定的影响。

生物制品厚度

       生物制品厚度的控制将间接影响冻融效果和质量，通过合理控制冻融换热距离（冻融过程中生物制品包装容器的最大厚度），可以实现生物制品的高效冻融。

包装材料

       在生物制药行业中，包装材料本身是无害的、且与制品的生物相容性测试合格，才可作为与料液直接接触的储存袋使用。

       生物制品常用的冻存容器包装材料主要包括不锈钢、塑料、聚合物薄膜三种。不锈钢、塑料材质可以作为重复使用容器的主要材质选择，但需要考虑清洗、灭菌及验证等一系列问题；聚合物薄膜材质作为一次性RTU（Readyto Use）容器的材质选择，使用时相应减少了清洗、灭菌及验证等要求。

包装型式

       常见的生物制品聚合物薄膜包装型式包括2D型和3D型两种。其中3D型一次性使用多层共挤袋一般用于生物制品的储存和分装；2D型一次性使用多层共挤袋，因其具有耐低温、耐磨等特性，专门应用于生物制品的分装、储存、转运过程。2D袋作为生物制品冻融过程中的主要工艺部件，其拥有较大的换热接触面积是确保高效冻融的关键。

       随着国内外生物制药产业的激烈竞争，生物制药公司在合理布局研发管线方面，将面临提高质量、降低风险及投入成本、进一步提高效率的挑战。小编相信，365下注平台自主研发的可控冻融系统将在助力生物制品的发展中发挥更大的作用，推动我国生物制药技术更加蓬勃发展。