工艺验证

FDA新发布的工艺验证指南

2011年FDA发布了一份工艺验证指南，在该指南中工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺传递到优质产品中的科学证据。工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。

工艺验证的通常方法

工艺验证通常可以按照以下三种方式进行：前验证（也可被称为前瞻性验证或预验证）、同步验证、回顾性验证。

前验证：针对新的生产工艺或当工艺发生重大变化时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成功结束之后才可以放行产品。工艺验证中所生产的产品批量应与最终上市的产品批量相同。通常，工艺验证要求进行连续三个成功批次的生产。

同步验证：在某些非常特殊的情况下也可以接受通过同步验证的方式进行工艺验证，即在常规生产过程中进行验证。同步验证中生产的产品如果符合所有验证方案中规定的要求，可以在验证报告完成之前放行。进行同步验证的决定必须合理、有文件记录并且经过质量部门批准。同步性验证方法适用于以下情况：

回顾性验证：有些历史遗留的产品未进行工艺验证。这些工艺过程在满足以下条件时可以通过对历史数据回顾的方式进行回顾性验证。

注射剂实验室主要针对前验证。

冻干工艺相关的可能的验证要点

（1）预冻速度

预冻速度大部分机器不能进行控制，因此只能以预冻温度和进箱时间来决定预冻的速率，要求预冻的速率快，则冻干箱先降低温度，然后才让产品进箱；要求预冻的速率慢，则产品进箱之后再让冻干箱降温。

（2）预冻的最低温度

这个温度取决于产品的共晶点温度，预冻最低温度应低于该产品的共晶点温度。

（3）预冻的时间

产品装量多，使用的容器底厚而不平整，不是把产品直接放在冻干箱搁板上冻干，冻干箱制冷能力差，搁板之间以及每一搁板的各部分之间温差大的机器，则要求预冻时间长些。为了使箱内每一瓶产品全部冻实，一般要求在样品的温度达到预定的温度之后再保持1~2小时的时间。

（4）冷凝器降温的时间

冷凝器要求在预冻末期，预冻尚未结束，抽真空之前开始降温。之前多少时间要由冷凝器机器的降温性能来决定。要求在预冻结束抽真空的时候，冷凝器的温度要达到-50°C左右。好的机器一般在抽真空之前半小时开始降温。

冷凝器的降温通常从开始之后一直持续到冻干结束为止。温度应在-50°C以下。

（5）抽真空时间

预冻结束就是开始抽真空的时间，要求在半小时左右的时间真空度达到1×10-1 mbar。抽真空的同时，也是冻干箱冷凝器之间的真空阀打开的时候，真空泵和真空阀门打开同样一直持续到冻干结束为止。

（6）预冻结束的时间

预冻结束就是压缩机停止给搁板制冷，通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停止压缩机对搁板制冷。

（7）开始加热时间

（8）产品加热到许可温度

搁板加热的许可温度根据产品来决定，在升华时搁板的加热温度可以超过产品的许可温度，因为这时产品仍停留在低温阶段，提高搁板温度可促进升华；但冻干后期搁板温度需下降到与产品的许可温度相一致。由于传热的温差，搁板的温度可比产品的许可温度略高少许。

（9）冻干的总时间

冻干的总时间是预冻时间加上升华干燥时间和解析干燥阶段工作的时间。总时间确定，冻干结束时间也确定。

注射剂实验室提供的支持

●  根据QbD的概念，提供前验证的方案，供客户进行研究

●  帮助实现实验室小试规模的冻干工艺验证

●  帮助实现中试以上规模的冻干工艺验证